Seus criadores são Trey Parker e Matt stone.
O personagem Kyle Broflovski foi baseado parcialmente em Matt Stone. Kyle é diabético e sofre constantes provocações de Cartman por ser judeu.
Kenny Macormick é "o garoto pobre" do grupo. Ele sempre veste um casaco alaranjado com capuz que cobre sua boca. Uma das marcas registradas do programa é a "morte" de Kenny em quase todos os episódios, seguido geralmente pela exclamação "Oh meu Deus, mataram o Kenny!".
Stan Marsh é asmático e tem medo de cobras. Ele é o melhor amigo de Kyle e namorado da personagem Wendy Testaburger.
Eric Cartman é o mais polêmico e desbocado personagem de "South Park", geralmente responsável pelas piadas e comentários mais politicamente incorretos.
O personagem Chef — responsável por dar conselhos aos meninos — foi dublado pelo cantor americano Isaac Hayes. Isaac abandonou a animação em 2006, por considerar ofensivas as piadas feitas por "South Park" sobre a Cientologia, seita religiosa que passou a seguir. Isaac Hayes morreu no dia 10 de agosto de 2008, de causas não divulgadas.
O presidente Lula também virou personagem de "South Park", em 15 de abril de 2009. Lula é retratado no episódio "Pinewood Derby", ao lado de vários líderes mundiais.
Desde março de 2008 os episódios das temporadas anteriores de "South Park" podem ser vistos, de graça e na íntegra, online através do site oficial do programa.
Em 2006, o ator Tom Cruise tentou impedir a transmissão do episódio "Trapped in a Closet", que fazia alusões a uma suposta homossexualidade do ator.
A garota Shelly (Irmã de Stan) de South Park, que não disfarça que não gosta do irmão é uma paródia da irmã de Trey na vida real. Segundo ele, a irmã o tratava mal quando ele era criança. O trauma ficou, e o motivo para a zuação também.
No desenho o professor Garrison finge que é um veterano da guerra do Vietnã. O personagem foi inspirado em um professor de carne e osso, que lecionava literatura inglesa para Parker.
O personagem da prefeita foi inspirado na prefeita de uma cidade próxima a Littleton (cidade de Fairplay), ambas no estado do Colorado. Os autores cresceram em Littleton.
